Sejarah berdirinya RSUD Wonogiri secara singkat dapat diuraikan, bahwa sebelum dikelola oleh Pemerintah Kabupaten yang dulu disebut Pemerintah Swatantra, RSUD Wonogiri adalah milik Zending dan berlokasi di Kampung Sanggrahan, Kabupaten Giripurwo, Kecamatan Wonogiri. Pada akhir tahun 1942 Parentah Kraton Mangkunegaran secara de facto ikut mengelola keberadaan rumah sakit hingga akhir tahun 1950, yang selanjutnya pengelolaan dilimpahkan kepada Pemerintah Daerah Swatantra Tingkat II Wonogiri.

Oleh karena lokasi di Kampung Sanggrahan dalam jangka panjang tidak memenuhi persyaratan untuk pengembangan rumah sakit, berdasarkan hasil keputusan Dewan Perwakilan Rakyat Gotong Royong (DPRGR) dan Bupati Kepala Daerah Swatantra Tingkat II Wonogiri tahun 1955, diputuskan mencari alternatif baru untuk lokasi rumahsakit. Pada tahun itu juga, lokasi untuk rumah sakit telah diperoleh yaitu di Kampung Joho Lor, Kelurahan Giriwono, Kecamatan Wonogiri atau di Jalan Achmad Yani Nomor 40 Wonogiri hingga sekarang.

Rumah Sakit merupakan institusi pelayanan publik dibidang kesehatan. Salah satunya adalah RSUD dr. Soediran Mangun Sumarso Kab. Wonogiri. Rumah sakit ini ditetapkan izin operasionalnya oleh Menteri Kesehatan pada tanggal 13 Januari 1956 sabagai rumah sakit tipe D. Seiring dan sejalan dengan perkembangan tuntutan publik terhadap peningkatan kualitas pelayanan publik, maka pembenahan pelayanan dilakukan dengan kerja keras oleh keluarga besar RSUD dr. Soediran Mangun Sumarso Kab. Wonogiri yang membawa peningkatan terhadap tipe rumah sakit menjadi tipe C pada tanggal 11 Juni 1983, kemudian menjadi Tipe B pada tanggal 5 Juni 1996, dan berdasarkan keputusan Menkes No. 544/Menkes/SK/IV/1996 menjadi tipe B Non Pendidikan, yang menjadi dasar peningkatan kelas rumah sakit.

Tahun 1993 RSUD dr. Soediran Mangun Sumarso Kab. Wonogiri mendapat penghargaan sebagai “Rumah Sakit Berpenampilan Baik” peringkat III Tingkat Nasional untuk kategori rumah sakit tipe C. Kemudian tahun 1994 dr. Soediran Mangun Sumarso Kab. Wonogiri memperoleh penghargaan dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) sebagai Rumah Sakit Sayang Bayi. Dalam rangka meningkatkan kinerja pelayanan, kinerja keuangan, kinerja manfaat, dan mutu pelayanan kepada masyarakat, RSUD dr. Soediran Mangun Sumarso Kab.Wonogri menetapkan pola pengelolaan keuangan BLUD berdasarkan keputusan Bupati Wonogiri Nomor 313 Tahun 2010.